2661 0

Согласно условиям формирования иммунологического ответа на антигены различной природы его развитие, как отмечено выше, сопровождается обязательной экспрессией молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) .

Система ГКГ обеспечивает регуляцию всех форм иммунологического ответа, начиная от распознавания, и в конечном итоге - общий контроль за иммунологическим гомеостазом.

Такой практически универсальный контроль за состоянием системы иммунитета обосновывается особенностями структурной организации системы ГКГ.

Успешное развитие молекулярной биологии и генетики способствовало получению новых данных и пониманию структуры ГКГ, изучение которой началось почти 50 лет назад. Результаты исследования системы главного комплекса гистосовместимости отражены в большом количестве монографий, обзоров, статей. Поэтому далее рассматриваются лишь те основные представления о системе ГКГ, которые необходимы для понимания сущности процесса распознавания опухолевых антигенов .

Известны две основные группы антигенов ГКГ - I и II классов, подавляющее большинство молекул которых могут участвовать в презентации антигена. При выраженных различиях в структуре, особенностях, функциях, генетической организации, локализации в клетке, перераспределении в тканях различных молекул I и II классов главного комплекса гистосовместимости они рассматриваются как своеобразный рецептор для пептидов антигенов различной природы, включая опухолевые.

Антигены первого класса главного комплекса гистосовместимости

Антигены I класса ГКГ в норме экспрессируются практически всеми ядросодержащими клетками (исключение составляют клетки ранних стадий эмбрионального развития). Антигены ГКГ представляют собой универсальные структуры, количество которых колеблется в зависимости от вида ткани и достигает максимума на мембране лимфоцитов всех лимфоидных тканей (лимфатических узлов, селезенки), а также в периферической крови.

Значительно ниже уровень экспрессии антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости в клетках печени, почек и эндокринных органов. Особенности тканей и их функциональное состояние, возможность развития той или иной патологии также влияют на уровень экспрессии антигенов I класса ГКГ. Клетки, лишенные антигенов ГКГ, считаются мутантными. Беспрецедентный полиморфизм антигенов главного комплекса гистосовместимости внутри вида обеспечивает уникальность и неповторимость антигенной структуры отдельных индивидуумов одного и того же вида; контроль за этим полиморфизмом осуществляют гены ГКГ.

Необходимо также учитывать, что исходно в нормальных тканях уровень экспрессии антигенов ГКГ I класса различен и зависит от локализации и особенностей тех или иных клеток. Например, на клетках эпителия кишечника, гортани, молочной железы, легких уровень экспрессии антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости обычно высокий, на клетках скелетных мышц и слизистой желудка - невысокий, а на клетках центральной нервной системы эти антигены практически не выявляются.

Гетерогенность клеточного состава тех или иных органов или тканей, в свою очередь, определяет и возможные различия в экспрессии антигенов I класса ГКГ различными клетками. Важную роль в этом играют особенности микроокружения, в частности продукция цитокинов, которые по-разному влияют на экспрессию антигенов I класса ГКГ.

Молекулы антигенов I класса ГКГ представлены различными локусами: А, В, С - классические молекулы с выраженным полиморфизмом, а также локусы G, Е и F, известные как неклассические молекулы антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости; к неклассическим молекулам относятся и CDId. И классические молекулы антигенов ГКГ I класса, и неклассические антигены локуса G могут находиться в растворимой форме - sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C, а также sHLA-G.

Основные структурные особенности антигенов I класса ГКГ таковы. Молекула антигенов этого класса представляет собой интегральный мембранный гликопротеин (гетеродимер с молекулярной массой 45 кД) и состоит из тяжелой ос-цепи, в состав которой входят а1-, а2- и аЗ-домены. Домены а1 и а2 могут непосредственно связываться с опухолевыми пептидами, в то время как а3-домен содержит неполиморфный регион - лиганд для цитотоксических Т-клеток, который взаимодействует с рецептором СD8+-лимфоцитов и гомологичен контактному участку Ig.

Функционирование молекул I класса ГКГ во многом связано с в2-микроглобулином (в2m) , который играет важную роль в особенностях а-цепи и представляет собой растворимую легкую цепь. В литературе все чаще появляются сообщения, авторы которых пытаются найти связь между экспрессией антигенов I класса ГКГ и геном в2m.

Полученные данные разноречивы. Тем не менее постановка этого вопроса имеет серьезное обоснование, базирующееся на таких двух убедительных фактах. Первый - независимо от того, можно ли в настоящее время утверждать наличие связи между снижением экспрессии главного комплекса гистосовместимости и в2m, показано, что опухолевые пептиды могут непосредственно связываться с в2m, образуя комплекс с тяжелой цепью молекулы антигена ГКГ I класса.

В частности, такой способностью обладает HLA-A2-peстриктированный эпитоп, связывающийся с N-концами в2m, который затем распознается цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ) . Второй - аномалии в экспрессии в2m часто сочетаются с резистентностью к действию ЦТЛ.

Что касается выявления каких-либо корреляций между экспрессией антигенов I класса ГКГ и в2m, то, как уже указывалось, эти данные неоднородны. Исследование большого числа различных опухолей (меланома, рак кишечника, носоглотки и др.) показало, что в подавляющем количестве наблюдений экспрессия антигенов I класса ГКГ уменьшалась.

В одних случаях это сочеталось с мутацией гена в2m, а в других - нет. Из этого следует, что авторы приведенных данных не рассматривают соматические мутации гена в2m как главный механизм снижения уровня антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости.

В противоположность такой точке зрения при изучении экспрессии антигенов I класса ГКГ (А, В, С) параллельно с геном в2m другие авторы показали, что уменьшение экспрессии указанных антигенов при первичных карциномах рака молочной железы в 40 % случаев сочеталось и со снижением экспрессии гена в2m по сравнению с этим показателем для нормальных тканей.

Лишь в 12 % появление в2m было сравнимо с нормой; снижение экспрессии в2m не сопровождалось дефектами гена в2m. Исследование молекулярных механизмов уменьшения экспрессии антигенов I класса ГКГ дало основание для заключения, что такое снижение представляет собой феномен, который происходит главным образом на посттранскрипционном уровне и может влиять на экспрессию гена в2m.

Более однозначную трактовку наличия в2m высказывают другие авторы. Так, показано, что в значительном количестве клеток различных линий злокачественных опухолей, включая меланому, рак почки и другие, резко снижен уровень экспрессии антигенов I класса ГКГ и параллельно экспрессия в2m либо ослаблена, либо этот микроглобулин вообще не экспрессируется.

Наконец, нельзя не отметить и данные, согласно которым отсутствие экспрессии или невысокий уровень в2m у мышей некоторых линий сочетается с дефектом созревания СD4-СD8+Т-лимфоцитов, экспрессирующих TCR и дефектом цитотоксичности Т-лимфоцитов. Из этих данных следует, что экспрессия молекул I класса главного комплекса гистосовместимости играет ключевую роль в положительной селекции Т-клеток, в частности тех из них, которые в период тимического созревания экспрессируют а- и в-цепи TCR.

Несмотря на указанную противоречивость данных, изучение в2m, его исследование при карциноме носоглотки показало достоверное повышение уровня этого белка с различиями на отдельных этапах процесса, при распространении опухоли и метастазах. Повышение уровня в2m наиболее часто наблюдалось при низкодифференцированных формах этой опухоли, однако, по мнению авторов исследований, диагностическая значимость этого маркера низкая.

Приведенные данные, несмотря на их некоторую разноречивость, свидетельствуют о том, что экспрессия в2m в злокачественно трансформированных клетках в значительном количестве случаев ассоциируется с дефектами распознавания и снижением цитотоксичности, что объясняет заслуженный интерес к изучению роли в2m в процессе распознавания опухолевых антигенов.

Весьма вероятно, что дальнейшие исследования в этом направлении могут послужить базой не только для прогнозирования течения опухолевого процесса, но и для подходов к регуляции индукции иммунологического ответа. Схематически структура классических антигенов I класса ГКГ представлена на рис. 4.

Рис. 4. Схематическая структура антигенов гистосовместимости I класса

Стремление к выяснению механизмов снижения экспрессии антигенов I класса ГКГ не ограничивается поисками связи с мутациями гена в2m. В частности, показано, что это может быть обусловлено потерей гетерозиготности (loss of heterozigosity - LOH) на 6p21 хромосоме.

Этот механизм приводит к необратимому снижению уровня HLA-гаплотипа в различных опухолях и, несмотря на недостаточную изученность, может быть серьезным препятствием для терапевтического эффекта при иммунизации опухолевыми антигенами. Уменьшение гетерозиготности было обнаружено в образцах, полученных из опухолей носоглотки, кишечника, меланомы, что позволило авторам на основании большого исследованного материала разделить опухоли на LOH-негативные и LOH-позитивные для выявления больных, которых можно рассматривать как перспективных для иммунотерапии.

Белки-транспортеры

Для реализации процесса распознавания антигены I класса ГКГ в комплексе с опухолевыми пептидами должны быть доставлены на поверхность опухолевой клетки. Транспорт этого комплекса, как правило, может быть осуществлен только при наличии белков-транспортеров - ТАР (transporter antigene proteines).

ТАР представляет собой гетеродимер, относящийся к субсемейству трансмембранных транспортеров, синтезируется в цитозоле, где связан с комплексом, включающим и а-цепи главного комплекса гистосовместимости, опухолевого пептида, в2m и транспортирует этот комплекс в эндоплазматический ретикулум, где и происходит процессинг. В настоящее время известны две субъединицы этого белка - ТАР-1 и ТАР-2.

Значение ТАР-1 и ТАР-2 в процессе распознавания не ограничивается транспортом указанного комплекса, так как наряду с этим они обеспечивают и организацию молекул ГКГ. Регуляция активности белков-транспортеров осуществляется факторами PSF1 и PSF2 (peptide suppy factors).

Молекула ГКГ I класса взаимодействует с белком-транспортером благодаря молекуле, известной как тапазин, которая кодируется геном, связанным с ГКГ. Экспрессия тапазина в ряде случаев может корректировать дефекты распознавания ЦТЛ, что свидетельствует о важной роли этого белка в HLA-l-рестриктированном распознавании.

Образовавшийся в последующем указанный выше тример из цитозоля через аппарат Гольджи транспортируется на поверхность опухолевой клетки и презентирует соответствующие эпитопы рецепторам СD8+Т-лимфоцитов. Рис. 5 иллюстрирует участие транспортных белков в перемещении комплекса антигены главного комплекса гистосовместимости - антигены опухоли.

Рис. 5. Участие транспортных белков в перемещении комплекса антигены ГКГ- антигены опухоли:
ТАР - белки-транспортеры опухолевых пептидов, TCR - рецептор Т-лимфоцитов

В плане общих представлений о функционировании ТАР имеют значение также данные, полученные в последнее время при исследовании клеток меланомы. Из них следует, что появление точечных мутаций в генах, кодирующих антигены I класса ГКГ нарушает транспортную способность ТАР, что может препятствовать распознаванию цитотоксическими лимфоцитами и рассматривается как еще одна причина ускользания опухоли из-под иммунологического контроля.

Эффективность презентации антигенов в комплексе с молекулами I класса ГКГ ЦТЛ зависит не только от наличия экспрессии ТАР, но и от их функциональной активности. Молекулярные механизмы нарушения функциональной активности ТАР изучены недостаточно. Однако в настоящее время уже есть сведения о некоторых механизмах нарушения экспрессии и функциональной активности ТАР.

Предполагается, что такие нарушения могут быть обусловлены транслокацией и точечными мутациями в генах, кодирующих эти белки, что ведет к потере способности клетки презентировать антигены I класса главного комплекса гистосовместимости. Поэтому есть все основания полагать, что дефект этой системы можно считать одним из центральных в изменении экспрессии антигенов I класса ГКГ.

Подтверждением этому служат результаты исследования клеток линии немелкоклеточной карциномы легкого, когда точечные мутации, сочетающиеся с нарушениями функции ТАР, были обнаружены в аденозинтрифосфатсвязывающем участке этого белка. Не исключается также возможность наличия ингибиторов активности ТАР.

Последнее предположение основано на том, что белок простого вируса герпеса ICP47 блокирует траспорт ТАР. В этой связи нельзя исключить и существование других ингибиторов активности ТАР как вирусного, так и другого происхождения.

Следует обратить внимание также на неодинаковую степень значимости экспрессии ТАР в клетках высоко- и низкоиммуногенных опухолей. Так, изучение презентации пептидов вирусиндуцированных опухолей мышей линии С57В1/6 показало, что эффективность презентации пептида слабоиммуногенными опухолями четко зависит от экспрессии ТАР, в то время как выраженной зависимости от презентации пептидов высокоиммуногенными опухолями не прослеживается.

Факт ТАР-независимого распознавания нуждался в объяснении, возможность которого появилась лишь в самое последнее время благодаря работам Т. Fiedler и сотрудников.

Им удалось получить данные, согласно которым в случаях дефекта ТАР презентация опухолевых антигенов с участием молекул CDld остается неизмененной. В связи с этими данными авторы считают возможным рассматривать презентацию с участием CDld как дополнительный механизм распознавания.

Стали известны и молекулярные механизмы снижения функциональной активности ТАР человека и мышей, выявлены также структуры, которые обеспечивают активность этих белков-транспортеров. В частности, при изучении аминокислотной последовательности ТАР было установлено, что наличие глютаминовой кислоты в позиции 263 (Glu-263) обеспечивает их транспортную функцию.

Снижение функциональной активности может быть также связано с нарушением стабильности гена мРНК, ответственного за презентацию антигена, что нередко сочетается и с уменьшением экспрессии антигенов I класса ГКГ.

Изменение функциональной активности транспортных белков может приводить к нарушению процессинга антигенов. Об этом свидетельствует недавно установленный факт, полученный при исследовании карциномы почки; степень выраженности таких дефектов в клетках отдельных линий карциномы почки отличалась большой вариабельностью.

Важно отметить, что частота обнаружения дефектов ТАР в различных опухолях неодинакова. Если они достаточно часто выявляются при меланомах, карциноме почки, то при раке легкого и карциномах кишечника снижение активности ТАР либо не наблюдалось, либо было слабо выраженным.

Данные о неодинаковом уровне повреждений функциональной активности ТАР в различных опухолях представляются важными не только потому, что еще раз иллюстрируют биологические особенности опухолевых клеток, но и ориентируют на поиск механизмов, повреждение которых также может способствовать нарушению представления опухолевых антигенов.

Важная роль экспрессии ТАР и должный уровень их функциональной активности для процесса распознавания опухолевых антигенов делает понятным, почему недостаточность этих транспортных белков очень существенно влияет на индукцию иммунологического ответа на данные антигены.

Уже появились сведения о том, что снижение уровня экспрессии ТАР может быть использовано и для оценки клинических особенностей течения опухолевого процесса, в частности его прогноза. Такие данные, например, были получены при изучении клеток меланомы, когда было отмечено, что прогрессирующее течение меланомы и ускользание ее от распознавания ЦТЛ сочеталось со снижением уровня экспрессии ТАР.

Параллельные исследования ТАР-1, ТАР-2, LMP-2, LMP-7, антигенов I класса ГКГ и в2m показали, что не только изменения ТАР-1, а, возможно, и ТАР-2, могут быть независимыми прогностическими маркерами при росте первичных меланом.

Белки вируса Эпштейна-Барр

Наряду с белками-транспортерами - важными компонентами распознавания большое значение имеет еще одна группа белков вирусного происхождения. Речь идет о белках вируса Эпштейна-Барр - LMP (large multifunctional protease), которые принадлежат к новому классу регуляторов и представляют собой субъединицу 20S протеосомы. В настоящее время известны несколько субъединиц этого белка - LMP-1, LMP-2A, LMP-2B, LMP-7, LMP-10 с различной молекулярной массой; идентифицированы 9 генов, кодирующих эти белки.

Экспрессия белков LMP выявлена в различных опухолях: назофарингальной карциноме, раке желудка и других злокачественных опухолях эпителиального происхождения, лимфогранулематозе, лимфоме Беркитта и др. Имеются наблюдения, что LMP-2 чаще других белков этого семейства, например LMP-7, экспрессируются клетками как первичных опухолей, так и метастазов.

Понимание роли LMP следует из особенностей тех процессов, в которых они участвуют. В этом плане достаточно изучены субъединицы LMP-2A и LMP-2B, которые имеют сходную молекулярную организацию. Белок LMP-2A связан с тирозиновыми киназами семейства src и является для них субстратом, а тирозинфосфорилирование LMP-2A индуцирует процесс адгезии к белку экстрацеллюлярного матрикса - ЕСМ (extra cellular matrix).

Наряду с перечисленными белками, участие которых обязательно практически во всех случаях распознавания, в этом процессе могут принимать участие и другие белки - MECL-1, РА28-а, РА28-в, тапазин и др., которые регулируются генами, сцепленными с генами, контролируюшими презентацию антигена.

Исходя из этого постулируется, что HLA-I-дефицитный фенотип опухоли, например меланомы, связан с уменьшением количества множества компонентов, среди которых прежде всего следует отметить ТАР, LMP, РА28-а или РА28-в, в то время как экспрессия других компонентов, таких, как калретикулин, ER60, белок дисульфидизомераза, калнексин либо вообще не изменена, либо снижена.

Дефекты ТАР и LMP чаще наблюдаются в клетках метастазов, чем первичных опухолей, что может быть обусловлено большей генетической нестабильностью этих клеток. В результате создаются условия для селекции клона опухолевых клеток, способных ускользать от распознавания, рестриктированного молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости.

Исследование молекулярных механизмов процесса распознавания не ограничивается пониманием его сущности. Так, при изучении меланомы получены данные, согласно которым определение ТАР и LMP может иметь и клиническое значение.

Результаты параллельного исследования LMP-2, LMP-7, ТАР-1, ТАР-2, антигенов I класса ГКГ и в2m в клетках меланомы различной плотности свидетельствуют о том, что:

1) экспрессия указанных маркеров не коррелировала с плотностью опухоли;
2) уменьшение количества LMP и ТАР во многих случаях сочеталось с ослаблением экспрессии молекул ГКГ;
3) снижение уровня экспрессии ТАР-1 и ТАР-2 коррелировало с наличием метастазов.

Еще одним примером неблагоприятного сочетания снижения уровня экспрессии молекул ГКГ, белков-транспортеров и опухолевых антигенов служат следующие данные. Оказалось, что уменьшение экспрессии антигена меланомы MART-1/Melan-A, ТАР и молекул главного комплекса гистосовместимости I класса в клетках больных меланомой приводило в последующем к летальному исходу; иммунотерапия была неэффективной. Это объясняет, почему в настоящее время предпринимаются попытки использования результатов определения экспрессии белков ТАР и LMP в клинике.

Однако несмотря на бесспорную значимость белков ТАР и LM Р в процессе распознавания, имеются наблюдения, которые иллюстрируют возможность исключений. Как неоднократно отмечалось, снижение экспрессии ТАР, как правило, связано с уменьшением экспрессии антигенов I класса ГКГ.

Наряду с этим известны случаи, когда такой параллелизм отсутствует, что подтверждают результаты изучения клеток двух линий карциномы носоглотки человека. В клетках обеих линий уменьшалась экспрессия LMP-2, ТАР-1, ТАР-2, LMP-7, молекул аллелей HLA-B.

В клетках одной из линий - HSC5, несмотря на выраженное снижение уровня ТАР отмечена экспрессия молекул HLA-A2, что свидетельствует о возможности транспортировки антигенов ГКГ без участия ТАР.

Весьма вероятно, что такая возможность зависит от ряда еще не известных особенностей внутриклеточных процессов, происходящих в той или иной опухолевой клетке. Поэтому существование даже единичных случаев транспортировки комплексов опухолевых пептидов и молекул ГКГ при отсутствии ТАР ставит перед исследователями задачу выяснения, при каких условиях осуществляется распознавание.

Таким образом, можно констатировать, что ТАР и LMP - необходимые компоненты эффективного процесса распознавания опухолевых антигенов. Снижение уровня экспрессии этих белков и их функциональной активности - одна из главных причин ухода опухоли из-под иммунологического контроля. Уменьшение их экспрессии нередко ассоциируется со снижением чувствительности не только к лизису цитотоксическими лимфоцитами, но и к естественным киллерам.

Ключевая роль ТАР и LMP в распознавании обосновывает целесообразность еще одного несомненно перспективного подхода в общей стратегии иммунотерапии - повышение уровня экспрессии указанных белков различными путями: трансфекцией соответствующих генов, действием цитокинов, усиливающих их экспрессию, в частности IFNy и др.

Антигены, рестриктированные молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости, могут быть представлены различными путями. Прямая презентация - деградация цитолитических белков с участием протеосом, транспортом пептидов через мембрану эндоплазматического ретикулума и последующей экспрессией комплекса молекула ГКГ - эпитопы антигена опухоли на поверхность опухолевой клетки.

Перекрестная презентация включает внутриклеточный процессинг опухолевых антигенов антигенпрезентирующими клетками. Как известно, прямая презентация, как правило, направлена на представление антигена СD8+Т-лимфоцитов, а перекрестная - СD4+Т-лимфоцитов. При этом показано, что перекрестная презентация необходима и для индукции клеток памяти CD8+, однако остается неясным, способна ли такая презентация влиять на цитотоксичность последних.

Для ответа на этот вопрос были проведены опыты с индукцией прямой и перекрестной презентации при использовании мутантных антигенов I класса ГКГ, не способных осуществлять презентацию даже нормальных антигенов этого класса.

Результаты исследований показали, что первые индуцируют очень слабую цитотоксичность ЦТЛ, а оптимальная индукция цитотоксичности, но не клеток памяти ЦТЛ, осуществляется при прямой презентации антигена опухолевыми клетками.

Антигены локуса G

Как уже указывалось, в структуру антигенов I класса ГКГ наряду с локусами А, В, С входят и другие локусы, в частности G, Е и F, которые, в отличие от антигенов локусов А, В, С, характеризуются ограниченным полиморфизмом и поэтому называются неклассическими молекулами. Они отличаются от классических не только ограниченным полиморфизмом, но и особенностями транскрипции, экспрессии и иммунологическими функциями.

Антигены локуса G (не принимающие участия в классическом распознавании) экспрессируются трофобластами, на поверхности которых обычно отсутствуют антигены других локусов главного комплекса гистосовместимости. Физиологическая роль HLA-G в этих случаях заключается в ограничении роста клеток, включая трофобласты, благодаря чему эти антигены играют важную роль в установлении толерантности плода к иммунологической системе матери.

Интерес к выявлению антигенов локуса G на опухолевых клетках возник сравнительно недавно и большой вклад в понимание значения экспрессии HLA-G внесли P. Paul и сотрудники. Стало известно, что HLA-G может находиться в мембранносвязанной и растворимой формах, что определяет наличие его различных изоформ: HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4 - изоформы, связанные с мембраной, HLA-G5, HLA-G6, HLA-G7 - растворимые изоформы; некоторые из них обнаруживаются как в супернатантах культивируемых клеток, так и в различных жидкостях организма.

Естественно, что сравнительная новизна этого вопроса оставляет неясными многие детали, касающиеся оценки значения экспрессии антигенов локуса G. Тем не менее, несмотря на некоторую неоднозначность такой оценки, полученные результаты позволяют достаточно определенно установить важность экспрессии молекул HLA-G опухолевыми клетками и могут быть использованы для понимания процессов лизиса цитотоксическими клетками.

Последнее объясняется, в основном, тем, что взаимодействие с HLA-G приводит к ингибиции лизиса опухолевых клеток, формированию толерантности, что можно рассматривать как благоприятные условия для ухода опухоли из-под иммунологического контроля. Возможный уход от лизиса опухолевых клеток, которые экспрессируют HLA-G, очевидно, связан с ингибицией рецепторов, ответственных за цитотоксичность.

В последнее время стали известны несколько типов таких ингибиторных рецепторов, впервые один из них был описан в начале 90-х годов. Более подробные сведения об ингибиторных рецепторах будут изложены ниже.

Стало известно, что ингибиторные рецепторы взаимодействуют с молекулами HLA-G и таким образом способствуют уходу опухоли из-под иммунологического контроля. Возможность этого усиливается и тем обстоятельством, что ингибиторные рецепторы экспрессируются на различных цитотоксических лимфоцитах: Т-лимфоцитах, естественных киллерах и естественных киллерных Т-лимфоцитах.

О неоднозначности трактовок значения экспрессии антигенов HLA-G для процесса распознавания свидетельствуют также результаты изучения значительного количества образцов различных опухолевых тканей и клеток многих опухолевых линий с целью выявления экспрессии антигенов А, В, С, а также G и его изоформы - G1.

Результаты этих исследований показали, что в небольшом числе случаев наблюдается транскрипция мРНК антигенов локуса G при отсутствии экспрессии его изоформы - G1. Итогом этих исследований было заключение, что антигены HLA-G, и в частности его изоформа G1, либо не играют роли в осуществлении ингибиторного сигнала киллерных клеток, либо эта роль ничтожно мала.

К аналогичным выводам при изучении экспрессии HLA-G клетками меланомы пришли и другие исследователи. Было установлено, что клетки меланомы экспрессировали этот антиген только de novo, что дало основание рассматривать экспрессию локуса HLA-G на клетках меланомы не как закономерную. Эти же исследователи показали, что IFNy не влияет на экспрессию антигенов HLA-G и поэтому терапия данным цитокином не способствует уходу опухоли от лизиса.

Несмотря на то, что авторы указанных исследований не дают окончательной оценки значения экспрессии HLA-G, они не исключают, что экспрессия этих антигенов может препятствовать развитию тех проявлений противоопухолевого иммунитета, которые способствуют опухолевой прогрессии.

Такое заключение было сделано при исследовании клеток меланомы, на которых был установлен высокий уровень сплайсинга HLA-G-транскрипции, сочетающийся с прогрессированием опухолевого роста.

Молекулы HLA-G могут экспрессироваться на активированных макрофагах и дендритных клетках, инфильтрирующих карциному легкого, а также легочную ткань при других патологических процессах.

Предполагается, что экспрессия HLA-G этими клетками может препятствовать презентации антигена и благоприятна для прогрессии как злокачественного роста, так и воспалительных процессов.

Некоторые авторы склонны рассматривать экспрессию HLA-G как фактор ускользания опухоли из-под иммунологического контроля даже в тех случаях, когда проведенные исследования не дают прямых доказательств для такого заключения. Например, при исследовании клеток (свежевыделенных и клеток различных линий) гепатомы, меланомы, карцином не выявлено экспрессии антигенов HLA-G.

Отмечено также, что опухоли не были инфильтрированы естественными киллерами и лизис опухолевых клеток не наблюдался. Тем не менее авторы не исключают возможной роли антигенов ГКГ локуса HLA-G в процессе ускользания опухоли от иммунологического контроля. Установлено, что HLA-G-молекулы в большем количестве случаев экспрессируются макрофагами и ДК, инфильтрирующими карциному легкого, чем при незлокачественных заболеваниях.

По мере изучения роли экспрессии HLA-G сомнения относительно ее значения уменьшались, и в настоящее время есть основания считать, что экспрессия HLA-G может:

1) быть дополнительным механизмом ускользания опухоли от иммунологического контроля;
2) вызывать иммунологическую толерантность;
3) ингибировать цитотоксичность киллерных клеток.

Если же учесть, что HLA-G может ингибировать лизис различными киллерными клетками, то спектр возможных негативных влияний экспрессии этих молекул значительно расширяется.

К неклассическим антигенам системы ГКГ относятся и молекулы локуса Е - HLA-E. Эти молекулы характеризуются ограниченным полиморфизмом и с высокой специфичностью связывают пептид 1а, который происходит из полиморфных классических молекул А, В, С и стабилизирует белки ГКГ, способствуя их продвижению к клеточной мембране.

Исследование кристаллической структуры HLA-E показало, что он обладает способностью связываться с пептидами la HLA-1 при участии белков-транспортеров (ТАР-зависимым путем), может взаимодействовать с рецепторами естественных киллеров, ингибируя их лизис. Специфичность связывания молекул локуса Е с 1а определяется внутренними свойствами молекулы HLA-E.

Подобно молекулам антигена HLA-G, молекулы антигенов HLA-E также выявляются на трофобластах, тормозят активность естественных киллеров и рассматриваются как компонент защиты от распознавания материнскими цитотоксическими лимфоцитами; при определенных условиях антигены HLA-E могут активировать естественные киллеры.

Если в эндоплазматическом ретикулуме нет основного пептида, то молекулы локуса Е теряют стабильность и деградируют еще до достижения поверхности клетки. Если в клетках происходят изменения (в результате попадания инфекции, злокачественной трансформации), снижается экспрессия А, В, С или ингибируется активность ТАР, молекулы локуса Е также могут не достигать поверхности.

Молекулярные механизмы определения функции антигенов локуса Е подлежат дальнейшему изучению. Однако при наличии ряда невыясненных вопросов есть данные о строгой зависимости между экспрессией антигенов локуса Е и ко-экспрессией в2m.

Как отмечалось, описан еще один локус молекул антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости - локус F. Информация об этом локусе очень ограничена, а сравнительное исследование экспрессии антигенов локуса F у обезьян и человека показало, что он выявляется только у человека. Данных о роли молекул локуса F в распознавании опухолевых антигенов нет.

Заканчивая изложение данных о классических и неклассических молекулах, нельзя обойти вниманием и недавно полученные факты, что растворимые формы как классических, так и неклассических молекул, в частности HLA-G, могут индуцировать апоптоз активированных СD8+Т-лимфоцитов.

Изучение этой апоптозиндуцирующей способности в отношении активированных СD8+Т-лимфоцитов показало, что их связывание с растворимыми формами как классических, так и неклассических антигенов приводит к усилению Fas/FasL-взаимодействия, секреции растворимой формы FasL СD8+Т-лимфоцитами, что сопровождается ингибицией цитотоксичности этих клеток.

Авторы предполагают, что растворимые формы указанных антигенов выполняют иммунорегуляторную роль в различных условиях, включая и ряд заболеваний, который характеризуется активацией клеток системы иммунитета и повышением уровня sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C, sHLA-G в сыворотке крови.

Для понимания значения экспрессии антигенов I класса ГКГ важен факт, согласно которому уровень экспрессии антигенов ГКГ по-разному влияет на индукцию цитотоксичности различных киллерных клеток. Так, для оптимального лизиса опухолевых клеток ЦТЛ необходим высокий уровень антигенов I класса ГКГ, в то время как эффективный лизис другими киллерными клетками, в частности естественными киллерами, может осуществляться и при низком уровне указанных антигенов главного комплекса гистосовместимости, что показано в опытах с аденокарциномой кишечника мышей.

Изменения экспрессии антигенов ГКГ

Изменения экспрессии антигенов ГКГ (преимущественно снижение) выявлены при многих предопухолевых состояниях, что особенно отчетливо проявляется у антигенов I класса ГКГ. Причины этого снижения могут быть различны: мутации соответствующих генов, контролирующих экспрессию антигенов I класса ГКГ, нарушение регуляции презентации антигенов с участием антигенов I класса ГКГ, ингибиция гликолизирования или транспорта молекул I класса главного комплекса гистосовместимости, мутации в ТАР-генах, мутации или перераспределение в в2m, изменение в структуре хроматина антигенов I класса ГКГ, экспрессия онкогенов и снижение уровня экспрессии молекул ГКГ под влиянием вирусов и др.

Достаточное количество данных показывает, что снижение уровня экспрессии антигенов I класса ГКГ часто наблюдается при таких предопухолевых патологиях, какдисплазии, кандиломы, папилломы. Однако это наблюдается не при всех предопухолевых состояниях. Например, при кондиломах, раке шейки матки, молочной железы, гортани и наличии соответствующих генетических и морфологических изменений экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса не нарушена.

Более того, в некоторых случаях, например, при аденомах кишечника, которые, как известно, характеризуются аккумуляцией таких онкогенов, как k-ras, экспрессия антигенов гистосовместимости не изменена. Наличие экспрессии антигенов I класса ГКГ во многих случаях сочетается с благоприятным прогнозом, например при раке молочной железы, гортани и др.

Различные дисплазии, которые сопровождаются снижением экспрессии антигенов I класса ГКГ, в частности с локализацией в шейке матки, органах дыхательного и желудочного тракта, нередко сочетаются с уменьшением экспрессии адгезивных молекул, важных для межклеточных взаимодействий при формировании противоопухолевого иммунитета.

Общее представление о динамике экспрессии антигенов I класса ГКГ на нормальных клетках, при предопухолевых состояниях, а также злокачественно трансформированных клетках различных органов дает схема 1.

Схема 1. Экспрессия антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости в динамике формирования злокачественного фенотипа

Уровень экспрессии антигенов ГКГ I класса снижается значительнее по мере развития опухолевого процесса, о чем свидетельствуют многие наблюдения. Нередко уменьшение количества этих антигенов ассоциируется с ускользанием опухоли из-под иммунологического контроля, ранним метастазированием, дессиминацией процесса, что отмечено при меланомах, раке носоглотки, кишечника.

Это объясняет, почему во многих случаях наблюдается параллелизм между нарушениями в генах, кодирующих экспрессию антигенов ГКГ, особенностями течения опухолевого процесса и эффективностью иммунотерапии, точкой приложения которой являются Т-лимфоциты. Такое заключение подтверждают наблюдения, согласно которым увеличение частоты нарушения экспрессии антигенов I класса ГКГ может сочетаться либо с отсутствием эффекта иммунотерапии, либо быстрым рецидиви-рованием заболевания.

Эти наблюдения свидетельствуют о возможности того, что в основе усиления и распространения опухоли лежит селекция опухолевых клеток, которые приобретают способность ускользать от иммунологического распознавания в связи с нарушениями экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости.

Различный характер уменьшения экспрессии антигенов отдельных локусов ГКГ I класса демонстрируют исследования, проведенные с клетками инвазивного рака прямой кишки. Исследования показали, во-первых, общую высокую частоту снижения экспрессии этих антигенов (до 40 %) и высокую частоту их повреждения (до 73 %), во-вторых, выявлены локус-специфические различия в повреждении: HLA-А и HLA-B - соответственно в 9 и 8 %, параллельное повреждение HLA-A и HLA-B - в 2 % и не отмечено изменений в экспрессии HLA-C-локуса.

Высокую частоту нарушения экспрессии антигенов I класса ГКГ при инвазивном раке прямой кишки авторы рассматривают как благоприятное условие для ускользания опухоли из-под иммунологического контроля.

Снижение уровня антигенов I класса ГКГ может быть различным - полным, локусспецифическим или аллелеспецифическим. Обнаружено, что во многих случаях уменьшение экспрессии антигенов I класса связано с формированием резистентности опухолевых клеток к лизису киллерными клетками.

Несмотря на то, что снижение уровня экспрессии антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости опухолевыми клетками различного гистогенеза и локализации наблюдается в подавляющем большинстве случаев, возможны и исключения - экспрессия не уменьшается, а в отдельных случаях уровень экспрессии повышается.

Тем не менее обращает на себя внимание такой важный факт: в ряде случаев при отсутствии изменений в экспрессии молекул антигенов ГКГ либо даже при ее усилении противоопухолевая иммунологическая защита не формируется.

Такая нестандартная ситуация вызывает естественный вопрос: почему при незначительном снижении уровня экспрессии антигенов ГКГ, отсутствии изменений и даже усилении экспрессии противоопухолевый иммунологический ответ все-таки не развивается?

Причины этого могут быть различны и будут рассмотрены в последующих разделах. Однако очень важно иметь в виду, что отсутствие формирования противоопухолевого иммунитета еще не означает, что процесс распознавания не произошел. К сожалению, есть убедительные доказательства того, что в некоторых случаях процесс распознавания приводит к индукции другой формы иммунологического ответа - толерантности.

При том что, как правило, для представления антигенов опухоли необходимы экспрессия антигенов ГКГ и процессинг опухолевых антигенов имеются наблюдения, согласно которым ослабление процессинга и экспрессии антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости не всегда служит препятствием для лизиса опухолевых клеток соответствующими лимфоцитами.

Такие данные получены при исследовании клеток нейробластомы с очень незначительным уровнем экспрессии антигенов I класса ГКГ. Однако даже этого уровня оказалось достаточно для распознавания при условии, что опухолевые клетки были инфицированы вирусом гриппа.

Такая чувствительность клеток нейробластомы к действию киллерных лимфоцитов позволяет характеризовать ее как опухоль, чувствительную к иммунотерапии. При всем интересе к этим данным возникают вопросы, на которые сегодня еще нет ответов.

Например, можно ли проводить параллель между такими условиями лизиса опухолевых клеток и возможностью лизиса неинфицированных опухолевых клеток со сниженной экспрессией антигенов I класса ГКГ? Можно ли определить минимальный порог экспрессии антигенов ГКГ, который вызывает индукцию иммунологического ответа?

При исследовании частоты изменения экспрессии антигенов различных локусов главного комплекса гистосовместимости I класса показано, что наиболее часто наблюдается уменьшение количества молекул HLA-A, а затем HLA-B; реже имеет место параллельное снижение экспрессии антигенов двух или трех локусов.

Обобщая результаты изучения экспрессии антигенов I класса ГКГ с учетом их клинического значения представляется возможным отметить следующее:

1. Существует достоверная отрицательная корреляция между снижением экспрессии антигенов I класса ГКГ и опухолевой прогрессией при многих опухолях - первичной карциноме молочной железы, раке кишечника, шейки матки, ротовой полости и гортани, мочевого пузыря, меланоме.

При этой выраженной общей закономерности известны единичные исключения, которые проявляются не только в усилении экспрессии антигенов I класса ГКГ, но даже в появлении этих антигенов на тех клетках, которые до этого их не экспрессировали, что наблюдалось при некоторых опухолях мышечной ткани, в частности при рабдомиосаркоме.

2. Резкое снижение уровня экспрессии антигенов I класса часто совпадает с ранним метастазированием, что особенно характерно для клеток меланомы, у которых, как правило, наблюдается выраженный дефицит экспрессии антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости.

3. Существует корреляция между степенью дифференцировки опухолевых клеток и уровнем экспрессии антигенов I класса ГКГ - степень дифференцировки уменьшается по мере снижения уровня экспрессии.

Эти данные подтверждены при параллельном изучении экспрессии различных локусов ГКГ и данных гистологических исследований, которые показали, что наиболее слабая экспрессия антигенов I класса ГКГ сочеталась с низкой дифференцировкой опухолевых клеток, их выраженной инвазивностью и большой метастатической активностью, что особенно отчетливо проявилось при изучении клеток рака носоглотки.

4. Интенсивность снижения экспрессии антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости варьирует в зависимости от локализации опухоли и исходного уровня экспрессии этих антигенов: клетки скелетных мышц и слизистой оболочки желудка могут быть отнесены к клеткам, слабо экспрессирующим антигены I класса ГКГ, а клетки центральной нервной системы практически их не экспрессируют.

5. Нередко снижение уровня экспрессии антигенов ГКГ ассоциируется со слабой иммуногенностью опухолевых клеток.

6. При многих опухолях человека, особенно при меланоме, уровень экспрессии ТАР-1 и ТАР-2 уменьшался также LMP, что обусловлено либо их структурными повреждениями, либо дисрегуляцией и ассоциируется с быстрым метастазированием.

7. Снижение уровня экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости с полным основанием считают одной из важнейших причин ускользания опухоли из-под иммунологического контроля.

8. Принципиально важна необходимость учета особенностей экспрессии антигенов I класса ГКГ до начала иммунотерапии , что, по мнению многих авторов, может существенно предопределить ее эффективность, в частности вакцинации опухолевыми пептидами.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.

1877 0

Структура молекул главного комплекса гистосовместимости I класса

На рис. 9.3, А показана общая схема молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС) I класса человека или мыши. Каждый ген МНС I класса кодирует трансмембранный гликопротеин, молекулярной массой около 43 кДа, который обозначается как α или тяжелая цепь. Он включает три внеклеточных домена: α1, α2 и α3. Каждая молекула МНС I класса экспрессируется на клеточной поверхности в нековалентной связи с инвариантным полипептидом , называемым β2-микроглобулином (β2-m молекулярная масса 12 кДа), который кодируется на другой хромосоме.

Рис. 9.3. Разные изображения молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса

Он имеет структуру, гомологичную единичному домену Ig, и в самом деле является представителем этого суперсемейства. Таким образом, на клеточной поверхности структура МНС I класса плюс β2m имеет вид четырехдоменнои молекулы, в которой к мембране примыкают домен α3 молекулы МНС I класса и β2m.

Последовательности различных аллельных форм молекул главного комплекса гистосовместимости I класса очень схожи. Различия аминокислотных последовательностей среди молекул МНС сосредоточены на ограниченном участке их внеклеточных доменов α1 и α2. Таким образом, индивидуальная молекула МНС I класса может быть разделена на неполиморфную, или инвариантную, область (одинаковую для всех аллельных форм 1 класса) и полиморфную, или вариабельную, область (уникальную последовательность для данного аллеля). Т-клеточные молекулы CD8 связываются с инвариантными областями всех молекул главного комплекса гистосовместимости I класса.

Все молекулы МНС I класса, подвергнутые рентгеновской кристаллографии, имеют одинаковую общую структуру, изображенную на рис. 9.3, Б и В. Наиболее интересной особенностью строения молекулы является то, что максимально удаленная от мембраны часть молекулы, состоящая из доменов α1 и α2, имеет глубокую бороздку или полость. Эта полость в молекуле МНС I класса является местом связывания пептидов. Полость напоминает корзину с неровным дном (сплетенную из аминокислотных остатков в виде плоской β-складчатой структуры), а окружающие стенки представлены α-спиралями. Полость закрыта с обоих концов, поэтому в нее вмещается цепочка, состоящая из восьми или девяти аминокислотных последовательностей.

Сравнивая последовательности и структуру полости у разных молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, можно обнаружить, что дно каждой из них различно и состоит из нескольких карманов, специфичных для каждого аллеля (рис. 9.3, Г). Форма и заряд этих карманов на дне полости помогают определить, какие пептиды связываются с каждой аллельной формой молекулы МНС. Карманы также помогают закрепить пептиды в таком положении, в котором они могут распознаваться специфичными TCR. На рис. 9.3, Г и 8.2 показано взаимодействие пептида, размещенного в полости, и участков молекулы МНС I класса с Т-клеточным рецептором.

Центр связанного пептида - единственная часть белка, не спрятанная внутри молекулы главного комплекса гистосовместимости, - взаимодействует с CDR3-TCR α и β, которые являются наиболее вариабельными в Т-клеточном рецепторе. Это означает, что для распознавания пептида TCR необходим контакт с небольшим количеством аминокислот центра пептидной цепочки.

Отдельная молекула МНС I класса может связываться с разными пептидами, но преимущественно с теми, которые обладают определенными (специфичными) мотивами (последовательностями). Такими специфичными последовательностями являются инвариантно расположенные 8 - 9 аминокислотных остатков (якорные последовательности), обладающие высоким сродством к аминокислотным остаткам в пептидсвязывающей полости данной молекулы МНС. При этом аминокислотные последовательности в позициях, не являющихся якорными, могут быть представлены любым набором аминокислотных остатков.

Так, например, человеческая молекула I класса HLA-А2 связывается с пептидами, имеющими во второй позиции лейцин, а в девятой - валин; в отличие от нее другая молекула HLA-A связывает только белки, у которых в якорную последовательность входят фенилаланин или тирозин в позиции 5 и лейцин в позиции 8. Другие позиции в связываемых пептидах могут быть заполнены любыми аминокислотами.

Таким образом, каждая из молекул главного комплекса гистосовместимости может связываться с большим количеством пептидов, обладающих различными аминокислотными последовательностями. Это помогает объяснить, почему ответы, опосредованные Т-клетками, могут развиться, за редким исключением, по меньшей мере к одному эпитопу почти всех белков и почему случаи отсутствия иммунного ответа на белковый антиген очень редки.

Структура молекул главного комплекса гистосовместимости II класса

Гены α и β МНС II класса кодируют цепи массой около 35000 и 28000 Да соответственно. На рис. 9.4, А показано, что молекулы МНС II класса, как и I класса, являются трансмембранными гликопротеинами с цитоплазматическими «хвостами» и внеклеточными доменами, похожими на Ig; домены обозначают α1, α2, β1, и β2.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса также являются членами суперсемейства иммуноглобулинов. Как и у молекул МНС I класса, в состав молекулы МНС II класса входят вариабельные, или полиморфные (различные у разных аллелей), и инвариабельные, или неполиморфные (общие для всех аллелей), области. T-клеточная молекула CD4 прикрепляется к неизменяемой части всех молекул главного комплекса гистосовместимости II класса.

Рис. 9.4. Разные изображения молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса

На вершине молекулы МНС II класса также есть выемка или полость, способная связываться с пептидами (рис. 9.4, Б и В), которая структурно аналогична полости молекулы МНС I класса. Однако в молекуле главного комплекса гистосовместимости II класса полость формируется путем взаимодействия доменов разных цепочек, а и р. На рис. 9.4, В показано, что дно полости молекулы МНС II класса состоит из восьми β-складок, причем домены α1 и β1 образуют по четыре из них каждый; спиральные фрагменты доменов α1 и β1 формируют каждый по одной стенке полости.

В отличие от полости молекулы МНС I класса полость молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса открыта с обеих сторон, что позволяет связывать более крупные белковые молекулы. Таким образом, полость молекулы МНС II класса может связывать пептиды, длина которых варьирует от 12 до 20 аминокислот в линейной цепочке, при этом концы пептида оказываются за пределами полости. На рис. 9.4, Г показано, что TCR взаимодействует не только с пептидом, связанным с молекулой МНС II класса, но и с фрагментами самой молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса.

Пептиды, которые связываются с различными молекулами МНС II класса, также должны обладать определенными мотивами (последовательностями); поскольку длина пептидов в этом случае более вариабельна, чем у пептидов, которые могут прикрепляться к молекуле МНС I класса, мотивы чаше располагаются в центральной области пептида, т.е. в том месте, которое соответствует внутренней поверхности полости молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

Чарлз Б . Карпентер (Charles В . Carpenter)

Антигены, обеспечивающие внутривидовые различия особей, обозначаются как аллоантигены, а когда они включаются в процесс отторжения аллогенных тканевых трансплантатов, то приобретают название антигенов тканевой совмести­мости (гистосовместимости). Эволюция закрепила единичный участок тесно сцепленных генов гистосовместимости, продукты которых на поверхности клеток обеспечивают сильный барьер при аллотрансплантации. Термины «major histocompatibility antigens» (главные антигены гистосовместимости) и «major histocompatibility gene complex» (MHC) (главный генный комплекс гистосовмести­мости) относятся соответственно к продуктам генов и генам этого хромосомного участка. Многочисленные минорные антигены гистосовместимости, наоборот, кодируются множественными участками генома. Им соответствуют более слабые аллоантигенные различия молекул, выполняющих разнообразные функции. Структуры, несущие детерминанты MHC, играют значительную роль в иммуни­тете и самораспознавании в процессе дифференцировки клеток и тканей. Инфор­мация о МНС-контроле иммунного ответа получена в опытах на животных, когда гены иммунного ответа были картированы внутри MHC-у мышей (Н-2), крыс (RT1), морских свинок (GPLA). У человека MHC назван HLA. Отдельным бук­вам аббревиатуры HLA придается различное значение, и с международного согласия HLA служит для обозначения человеческого МНС-комплекса.

Относительно MHC можно сделать несколько обобщений. Во-первых, в малом участке (менее 2 сантиморган) MHC кодируется три класса генных продуктов. Молекулы класса I, экспрессируемые практически всеми клетками, содержат одну тяжелую и одну легкую полипептидную цепи и являются продуктами трех редуплицированных локусов-HLA-A, HLA-B и HLA-C. Молекулы класса II, экспрессия которых ограничивается В-лимфоцитами, моноцитами и активирован­ными Т-лимфоцитами, содержат две полипептидные цепи (aи b) неравной вели­чины и являются продуктами нескольких тесно сцепленных генов, в сумме обо­значаемых как зона HLA-D. Молекулы класса III представляют собой компонен­ты комплемента С4, С2 и Bf. Во-вторых, молекулы классов I и II образуют комп­лекс с псевдоантигеном, или антиген гистосовместимости и псевдоантиген слитно распознаются Т-лимфоцитами, имеющими соответствующий рецептор для антиге­на. Распознавание своего и несвоего при запуске и в эффекторной фазе иммунно­го ответа непосредственно направляется молекулами I и II классов. В-третьих, четких ограничений межклеточных взаимодействий, в которых участвуют супрессорные Т-лимфоциты, у человека не выявлено, но роль генов HLA достаточно важна для некоторых проявлений супрессорной Т-клеточной активности. В-чет­вертых, в МНС-регионе локализуются гены ферментных систем, не имеющих непосредственного отношения к иммунитету, но важных для роста и развития скелета. Известные локусы HLA на коротком плече 6-й хромосомы представлены на 63-1.

Локусы системы HLA. Антигены класса I. HLA-антигены I класса определяются серологически с помощью человеческих сывороток, главным обра­зом от многорожавших женщин, и в меньшей степени с помощью моноклональных антител. Антигены I класса путствуют с разной плотностью во многих тканях организма, включая В-клетки, Т-клетки, тромбоциты, но не на зрелых эритроцитах. Количество серологически выявляемых специфичностей велико, и система HLA является наиболее полиморфной из известных генетических систем человека. Внутри HLA-комплекса для серологически выявимых HLA антигенов I класса четко определяются три локуса. Каждый антиген 1 класса содержит b 2 -микроглобулиновую субъединицу (мол. масса 11500) и тяжелую цепь (мол. масса 44000), несущую антигенную специфичность (63-2). Существует 70 четко определенных А- и В-специфичностей и восемь специфичностей локуса С. Обозначение HLA обычно путствует в наименовании антигенов главного комплекса гистосовместимости, но может не употребляться, когда позволяет контекст. Антигены, неокончательно классифицированные ВОЗ, имеют в обозна­чении букву w после названия локуса. Номер, следующий за обозначением локу­са, служит собственным названием антигена. HLA-антигены населения Африки, Азии и Океании в настоящее время недостаточно четко определены, хотя они включают часть общих антигенов, свойственных лицам западноевропейского происхождения. Распределение HLA-антигенов различно в разных расовых груп­пах, и они могут быть использованы как антропологические маркеры в изучении заболеваний и миграционных процессов.

63-1. Схематическое изображение хромосомы 6.

Показана локализация зоны HLA в регионе 21 короткого плеча. Локусы HLA-A, HLA-B и HLA-C кодируют тяжелые цепи класса I (44000), тогда как b 2 -микроглобулиновая легкая цепь (11500) молекул класса I кодируется геном хромосомы 15. Зона HLA-D (класс II) расположена центромерно по отношению к локусам А, В и С с тесно сцеп­ленными генами компонентов комплемента С4А, С4В, Bf и С2 на участке B-D. Порядок расположения генов комплемента не установлен. Каждая молекула класса II D-региона образована a- и b-цепями. Они путствуют на клеточной поверхности в разных участ­ках (DP, DQ и DR). Цифра, предшествующая знакам aи b, означает, что существуют различные гены для цепей данного типа, например, для DR существует три гена b-цепей, так что экспрессируемые молекулы могут быть 1ba, 2baили 3ba. Антигены DRw52(MT2) и DRw53(MT3) находятся на 2b-цепи, тогда как DR - на lb-цепи. DR неполиморфен, а молекулы DQ-антигенов полиморфны как по a-, так и по b-цепям (2a2b). Другие типы DQ (1a1b) имеют ограниченный полиморфизм. Полиморфизм DP связан с b-цепями. Общая протяженность HLA-региона- около 3 сМ.

Поскольку хромосомы парны, каждый индивид имеет до шести серологически определимых антигенов HLA-A, HLA-B и HLA-C, по три от каждого из родителей. Каждый из этих наборов обозначается как гаплотип, и в соответствии с простым менделевским наследованием четвертая часть потомства имеет идентичные гаплотипы, половина - часть общих гаплотипов и оставшаяся четверть - полностью несовместима (63-3). Значение роли этого генного комплекса в транспланта­ционном ответе подтверждается тем, что подбор по гаплотипу пар донор - реципиент среди потомства одного поколения обеспечивает наилучшие результа­ты при трансплантации почек - около 85-90% длительного выживания (гл. 221).

Антигены класса II. Зона HLA-D примыкает к локусам класса I на коротком плече 6-й хромосомы (63-1). Этот регион кодирует серию моле­кул класса II, каждая из которых содержит a-цепь (мол, масса 29000) и b-цепь (мол. масса 34000) (63-2). Несовместимость по этому региону, особенно по антигенам DR, определяет пролиферативную реакцию лимфоцитов in vitro. Смешанная лимфоцитарная реакция (MLR) оценивается по уровню пролиферации в смешанной культуре лимфоцитов (MLC) и может быть положительной даже при идентичности по антигенам HLA-A, HLA-B и HLA-C (63-3). Антигены HLA-D определяются с помощью стандартных стимулирующих лимфо­цитов, гомозиготных по HLA-D и инактивированных рентгеновскими лучами или митомицином С с целью придания реакции однонаправленности. Существует 19 таких антигенов (HLA-Dwl-19), обнаруженных с использованием гомозигот­ных типирующих клеток.

Попытки определения HLA-D серологическими методами сначала позволили обнаружить серию D-связанных (DR) антигенов, экспрессированных на молеку­лах класса II В-лимфоцнтов, моноцитов и активированных Т-лимфоцитов. Затем были описаны и другие тесно сцепленные антигенные системы, которые получили различные наименования (MB, MT, DC, SB). Идентичность отдельных групп молекул класса II сейчас установлена, и гены соответствующих a - и b-цепей выделены и секвенированы. Генная карта класса II, представленная на 63-1, отражает минимальное число генов и молекулярных участков. Хотя молекула масса II может содержать DRaиз гаплотипа одного из родителей, a DRb- другого (транскомплементация), комбинаторика вне каждого из участков DP, DQ, DR редка, если вообще возможна. Молекулы DR и в определенной степени DQ могут служить стимулами для первичной MLR. Вторичная MLR определяется как тест с примированными лимфоцитами (PLT) и дает возможность получить результат через 24-36 ч вместо 6-7 дней для первичной реакции. Аллоантигены DP были открыты благодаря их способности вызывать стимуляцию PLT, хотя они не дают первичной MLR. Хотя В-лимфоциты и активированные Т-лимфоциты экспрессируют все три набора молекул класса II, антигены DQ не экспрессируются на 60-90% DP- и DR-позитивных моноцитов.

63-2. Схематическое изображение молекул кле­точной поверхности клас­сов I и II.

Молекулы класса I состоят из двух полипептидных це­пей. Тяжелая цепь с мол. массой 44 000 проходит сквозь плазматическую мем­брану; ее наружный участок состоит из трех доменов (a 1 , a 2 и a 3), формируемых дисульфидными связями. Легкая цепь с мол. массой 11500 (b 2 -микроглобулин, b2мю) кодируется хромосомой 15 и нековалентно связана с тяжелой цепью. Аминокис­лотная гомология между мо­лекулами I класса состав­ляет 80-85%, снижаясь до 50% в участках a 1 и a 2 , которые, вероятно, соответ­ствуют участкам аллоантигенного полиморфизма. Мо­лекулы класса II образова­ны двумя нековалентно связанными полипсптидными цепями, a-цепь с мол. массой 34000 и b-цепь с мол массой 29000. Каждая цепь содержит два домена, сформиро­ванных дисульфидными связями (из С. Б. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. Rector, New York: Samiders, 1985).

63-3. HLA-зона хромосомы 6: наследование HLA-гаплотипов. Каждый хромосомный сегмент сцепленных генов обозначается как гаплотип, и каждый индивид наследует по одному гаплотипу от каждого родителя. На диаграмме пред­ставлены антигены А, В и С гаплотипов а и b для данного гипотетического индивида; ниже раскрыты обозначения гаплотипов в соответствии с текстом. Если мужчина с гаплотипом ab женится на жен­щине с гаплотипом cd, потомки могут быть только четырех ти­пов (с точки зрения HLA). Если в мейозе у одного из родителей происходит рекомби­нация (отмечена прерывистыми линиями), то это приводит к формированию измененного гап-лотнпа. Частота измененных гап­лотипов у детей служит мерой расстояний на генетической кар­ге (1% частота рекомбина­ций== 1 сМ; 63-1) (из Г.. В. Carpenter. Kidney Inter­national, Г)78. 14. 283).

Молекулярная генетика. Каждая полипептидная цепь молекул классов I и II содержит несколько полиморфных участков в дополнение к «част­ной» антигенной детерминанте, определяемой с помощью антисывороток. В тесте клеточно-опосредованного лимфолиза (CML) определяется специфичность киллерных Т-клеток (Тк), которые возникают в процессе пролиферации при MLR, путем тестирования на клетках-мишенях от доноров, не служивших источником стимулирующих клеток для MLR. Антигенные системы, определяемые этим мето­дом, обнаруживают тесную, но неполную корреляцию с «частными» антигенами класса 1. Клонирование циготоксических клеток позволило обнаружить набор полиморфных детерминант-мишеней на молекулах HLA, некоторые из которых невозможно выявить с помощью аллоантисывороток и моноклональных антител, полученных иммунизацией мышей человеческими клетками. Некоторые из этих реагентов могут быть использованы для идентификации «частных» детерминант HLA, в то время как другие направлены к более «общим» (иногда называемым супертипируемыми) детерминантам. Одна такая система «общих» HLA-B антиге­нов имеет два аллеля, Bw4 и Bw6. Большинство «частных» HLA-B связаны или с Bw4, или с Bw6. Другие системы сопряжены с подгруппами HLA антигенов. Например, HLA-B-позитивные тяжелые цепи содержат дополнительные участки, общие для В7, В27, Bw22 и В40 или для В5, В15, В18 и Bw35. Существуют и другие типы перекрывающихся антигенных детерминант, о чем свидетельствует реакция моноклональных антител с участком, общим для тяжелых цепей HLA-A и HLA-B. Изучение аминокислотной последовательности и псптидных карт не­которых молекул HLA показало, что гипервариабельные участки антигенов клас­са I сосредоточены в наружном a 1 -домене (63-2) и прилегающем участке a 2 -домена. Вариабельные последовательности молекул класса II различны для разных локусов. Замечательно, что a 3 -домен класса I, a 2 -домен класса II и b 2 -домен, а также часть мембранной молекулы Т8 (Leu 2), участвующей в межкле­точных взаимодействиях (гл. 62), обнаруживают значительную гомологию последовательности аминокислот с константными зонами иммуноглобулинов. Это подтверждает гипотезу об эволюционном формировании семейства генных продуктов, которые несут функции иммунологичсского распознавания. При иссле­довании геномной ДНК HLA для молекул классов I и II были обнаружены типич­ные экзон-интронные последовательности, причем экзоны были идентифицированы для сигнальных пептидов (5) каждого из доменов, трансмембранного гидро­фобного сегмента и цитоплазматического сегмента (З). Имеются пробы кДНК для большинства цепей HLA, а применение ферментативных гидролизатов для оценки состояния полиморфизма рестрикционных фрагментов по длине (ПДРФ), позволило получить данные, которые коррелируют с результатами изучения молекул класса 11 серологическими методами в MLR. Однако многочисленность (20-30) генов класса 1 делает оценку полиморфизма по ПДРФ затруднитель­ной. Многие из этих генов не экспрессируются (псевдогены), хотя некоторые могут соответствовать дополнительным локусам класса I, которые экспрессируют­ся только на активированных Т-клетках; функции их неизвестны. Разработка специфических проб на локусы HLA-A и HLA-B поможет разобраться в этой достаточно сложной проблеме.

Комплемент (класс III). Структурные гены трех компонентов комплемента-С4, С2 и Bf-путствуют в зоне HLA-B-D (63-1). Это два локуса С4, кодирующие С4А и С4В, первоначально описанные как эритроцитарные антигены Rodgers и Chido соответственно. Эти антигены оказались в дей­ствительности абсорбированными из плазмы молекулами С4. Другие компоненты комплемента не имеют тесного сцепления с HLA. Между генами С2, Bf и С4 кроссинговера не описано. Все они кодируются участком между HLA-B и HLA-DR длиной около 100ко. Существуют два аллеля С2, четыре Bf, семь С4А и три С4В, кроме того, в каждом локусе имеются молчащие аллели QO. Исклю­чительная полиморфность гистотипов комплемента (комплотипы) делает эту систему пригодной для генетических исследований.

Таблица 63-1. Наиболее распространенные гаплотины HLA

В табл. 63-1 представлены четыре наиболее широко распространенных гаплотипа, обнаруженных у лиц западноевропейского происхождения. Результаты MLR у людей, не состоящих в родстве, отобранных по признаку совместимости по этим гаплотипам, отрицательны, в то же время реакция обычно имеет место, если неродственные индивиды подобраны только на совместимость по HLA-DR и DQ. Такие идентичные распространенные гаплотипы, возможно, в неизменном виде происходят от единого предка.

Другие гены 6-й хромосомы. Недостаточность стероид 21-гидроксилазы, аутосомно-рецессивный признак, вызывает синдром врожденной гипер­плазии надпочечников (гл. 325 и 333). Ген для этого фермента локализуется на участке HLA-B-D. Ген 21-гидроксилазы, прилегающий к гену С4А, делетирован у лиц, страдающих упомянутым синдромом, вместе с С4А (C4AQO), и ген HLA-B может трансформироваться с конверсией В 13 в редкий Bw47, обнаруживаемый только в измененных гаплотипах. В отличие от поздно проявляющегося дефици­та 21-гидроксилазы, сцепленного с HLA, врожденная гиперплазия надпочечников, связанная с дефицитом 21b-гидроксилазы, не сцеплена с HLA. В нескольких семейных исследованиях показано, что идиопатический гемохроматоз, аутосомно-рецессивное заболевание, сцеплено с HLA (гл. 310). Хотя патогенез рас­стройств всасывания железа в желудочно-кишечном тракте неизвестен, установ­лено, что гены, модулирующие этот процесс, находятся вблизи участка HLA-A.

Таблица 63-2. Сцепление генетических дефектов
	Локализация	Обнаруживаемые
		гаплотипы
Дефицит С2		Aw25, B18, BfS, DR2
Дефицит 21-ОН		A3, Bw47, BfF, DR7
Дефицит 21-ОН (позднее про­явление)
Идиопатический гемохроматоз
Болезнь Педжета
Спинно-мозжечковая атаксия
Болезнь Ходжкина

63-4. Схема относительной роли HLA-A, HLA-B, HLA-C и HLA-D анти­генов в инициации аллоиммунного ответа и в образовании эффекторных клеток и антител.

Два главных класса Т-лимфоцитов распознают антигены: Тк - предшественники цитотоксических «киллерных» клеток и Тх-хелперные клетки, способствующие развитию цитотоксического ответа. Тх также обеспечивают помощь В-лимфоцитам при развитии «зрелого» IgG-ответа. Важно отметить, что Тк обычно распознают антигены класса I, тогда как сигнал для Тх создает преимущественно HLA-D, который тесно связан с анти­генами класса II (из С. В. Carpenter.- Kidney International, 1978, 14, 283).

Гены иммунного ответа. При изучении in vitro ответа на синтети­ческие полипептидные антигены, гемоцианин, коллаген, столбнячный токсоид выявлено, что зона HLA-D аналогична региону Н-2. I у мыши. Презентация антигенных фрагментов на поверхности макрофагов или других клеток, несущих молекулы II класса, требует сопряженного распознавания комплекса «молекула II класса + антиген» Т-лимфоцитами, несущими соответствующий рецептор (ы) (гл. 62). Стержнем этой гипотезы «свое-)-Х» или «измененное свое» состоит в том, что Т-зависимый иммунный ответ, действие Т-хелперов/индукторов (Тх) осуществляется только в том случае, если будут синтезированы соответствующие детерминанты класса II. Гены последних и есть Ir-гены. Поскольку аллогенные детерминанты класса И распознаются как уже измененные, аллогенная MLP представляет собой модель иммунной системы, в которой путствие псевдоанти­гена необязательно (63-4). Эффекторные фазы иммунитета требуют распо­знавания псевдоантигена в комплексе с собственными структурами. Последние у человека, как и у мыши, представляют собой молекулы антигенов гистосовместимости I класса. Человеческие клеточные линии, инфицированные вирусом грип­па, лизируются иммунными цитотоксическими Т-лимфоцитами (Тк) только в том случае, если реагирующие клетки и клетки-мишени идентичны по локусам HLA-A и HLA-B. Аллогенная MLR служит моделью и для формирования цитотоксических Т-лимфоцитов, рестриктированных по классу I (63-4). Дета­ли рестрикции по различным молекулам классов I и II и эпитопам могут быть вычленены при использовании примированных клеток, подвергшихся размноже­нию и клонированию. Например, на уровне антигенпрезентирующих клеток дан­ный Тх-клон распознает антигенный фрагмент, комплексированный со специфи­ческим участком молекулы класса II, с помощью рецептора Ti. Рестриктирующими элементами.для некоторых микробных антигенов являются аллели DR и Dw.

Супрессия иммунного ответа (или, низкий уровень отвечаемости) к пыльце кедра, антигенам стрептококков и шистосом доминантна и сцеплена с HLA, что свиде­тельствует о существовании генов иммунной супрессии (Is). Показано также наличие специфических аллельных ассоциаций HLA с уровнем иммунного ответа, например, для антигена клещевины Ra5 - с DR2 и для коллагена - с DR4.

Ассоциации с болезнями. Если главный комплекс гистосовместимости вы­полняет важную биологическую функцию, то какова эта функция? Одна из гипо­тез состоит в том что он играет роль в иммунном надзоре за неопластическими клетками, появляющимися в течение жизни индивида. Велико значение этой системы при беременности, поскольку между матерью и плодом всегда существует тканевая несовместимость. Высокая степень полиморфизма может также способ­ствовать выживаемости видов в противостоянии огромному числу микробных агентов путствующих в окружающей среде. Толерантность к «своему» (аутотолерантность) может перекрестие распространяться на микробные антигены, следствием которой будет высокая восприимчивость, приводящая к возникнове­нию смертельных инфекций, в то время как полиморфизм по системе HLA спо­собствует тому что часть популяции распознает опасные агенты как чужеродные и включает адекватную ответную реакцию. Эти гипотезы связывают роль HLA с преимуществами, благодаря которым система выживает в условиях давления отбора Каждая из этих гипотез имеет определенные подтверждения.

Важным свидетельством роли комплекса HLA в иммунобиологии послужило обнаружение положительной ассоциации некоторых патологических процессов с антигенами HLA. Изучение этих ассоциаций было стимулировано открытием генов иммунного ответа, сцепленных с Н-2-комплексом, у мышеи. В табл. 63-3 суммированы наиболее значимые ассоциации HLA и болезней.

Установлено что частота встречаемости HLA-B27 повышается при некоторых ревматических заболеваниях, особенно при анкилозирующем спондилите, заболе­вании явно семейного характера. Антиген В27 имеется лишь у 7% лиц западно­европейского происхождения, но его обнаруживают у 80-90% больных анкило­зирующим спондилитом. В пересчете на относительный к это означает, что этот антиген ответствен за восприимчивость к развитию анкилозирующего спон­дилита, которая в 87 раз выше у его носителей, чем в общей популяции. Анало­гично показана высокая степень ассоциации с антигеном В27 острого переднего увеита, синдрома Рейтера и реактивных артритов по крайней мере при трех бактериальных инфекциях (иерсиниозе, сальмонеллезе и гонорее). Хотя обычная форма ювенильного ревматоидного артрита также ассоциирована с В27, тип забо­левания со слабо выраженным суставным синдромом и иритом связан с В27. При псориатическом артрите центрального типа чаще встречается В27, тогда как Bw38 ассоциирован как с центральным, так и с периферическим типами. Псориаз ассоциирован с Cw6. У больных с дегенеративным артритом или подаг­рой не обнаруживается каких-либо изменений в частоте встречаемости антигенов.

Большинство других ассоциаций с болезнями свойственно антигенам HLA-D-зоны Например, глютенчувствительная энтеропатия у детей и взрослых ассо­циирована с антигеном DR3 (относительный к 21) Действительный процент больных с данным антигеном варьирует от 63 до 96% в сравнении с 22-27% в контроле. Тот же антиген чаще обнаруживается у больных с активным хрони­ческим гепатитом и герпетиформным дерматитом, страдающих в то же время и глютенчувствительной энтеропатией. Ювенильный инсулинзависимыи сахарный диабет (тип I) ассоциирован с DR3 и DR4 и отрицательно ассоциирован с DR2 У 17-25% больных диабетом I типа обнаружен редкий аллель Bf (М). Диабет с началом во взрослом периоде жизни (типа II) не имеет ассоциации с HLA. Гипертиреоидизм в США ассоциирован с В8 и Dw3, в то время как в японской популяции - с Bw35. Более широкое обследование здоровых и больных предста­вителей различных рас поможет прояснить вопрос об универсальных HLA-маркерах. Например, антиген В27, редкий у здоровых лиц японской национальности, обычен у больных с анкилозирующим спондилитом. Точно так же DR4 - маркер тля диабетаI типа у представителей всех рас. Иногда HLA-маркер явно ассо­циирован только с частью симптомов внутри синдрома. Например, миастения зна­чительно сильнее ассоциирована с антигенами В8 и DR3 у больных без тимомы, а рассеянный склероз - с антигеном DR2 у лиц с быстро прогрессирующим течением болезни. Синдром Гудпасчера, связанный с аутоиммунным поражением клубочковых базальных мембран, идиопатический мембранозный гломерулонефрит, отражающий аутоиммунные процессы с образованием антител к антиге­нам клубочков, а также мембранозный нефрит, индуцированный золотом, в зна­чительной степени ассоциированы с HLA-DR.

Таблица 63-3. Заболевания, ассоциированные с HLA-антигенами

Заболевания		Относительный к
Ревматоидные
Анкилозирующий спондилит
Синдром Рейтера
Острый передний увеит
Реактивный артрит (Yersinia, Salmonella, Gonococcus)
Псориатический артрит (центральный)
Псориатический артрит (периферический)
Ювенильный ревматоидный артрит
Ювенильный артрит со слабо выраженным суставным синдромом
Ревматоидный артрит
Синдром Шегрена
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (в результате
приема апрессина)
Желудочно-кишечные
Глютенчувствительная энтеропатия
Хронический активный гепатит
Язвенный колит
Гематологические
Идиопатический гемохроматоз
Пернициозная анемия
Герпетиформный дерматит
Псориаз вульгарный
Псориаз вульгарный (в японской популяции)
Пузырчатка вульгарная (в европейской попу ляции)
Болезнь Бехчета
Эндокринные
Сахарный диабет I типа
Гипертиреоидизм
Гинертиреоидизм (в японской популяции)
Заболевания	Наиболее тесно ассоциированные антигены		Относительный к
Недостаточность надпочечников
Подострый тиреоидит (de Quervain)
Тиреоидит Хашимото
Н еврологические
Миастения
Рассеянный склероз
Маниакально-депрессивное расстройство
Шизофрения
Почечные
Идиопатический мембранозный гломеруло-
Болезнь Гудпасчера (анти-GMB)
Болезнь минимальных изменений (стероидный
Полицистозная болезнь почек
IgA-нефропатия
Нефропатия, вызванная золотом
Инфекционные
Туберкулоидная лепра (в азиатской попу­
Полнопаралич
Низкий ответ на вирус вакцины
Иммунодефицитные
Дефицит IgA (доноры крови)

Неравновесное сцепление. Хотя распределение аллелей HLA варьирует в расовых и этнических популяциях, наиболее характерную особенность популяционной генетики антигенов HLA представляет наличие неравновесного сцепле­ния для некоторых антигенов А и В, В и С, В, D и локусов комплемента. Неравно­весность сцепления означает, что антигены тесно сцепленных локусов оказывают­ся вместе чаще, чем следует из предположения о случайной ассоциации. Класси­ческим примером неравновесного сцепления является связь антигена локуса AHLA-A1 с антигеном локуса В HLA-B8 у лиц западноевропейского происхож­дения. Одновременное наличие А1 и В8, рассчитанное на основе частот их генов, должно наблюдаться с частотой 0,17. 0,11, т. е. примерно 0,02. Тогда как на­блюдаемая частота их сосуществования составляет 0,08, т. е. в 4 раза больше, чем ожидаемая, и разность между этими величинами составляет 0,06. Последняя величина обозначается дельта (D) и служит мерой неравновесности. Обнаружено неравновесное сцепление и других гаплотипов А- и В-локусов: A3 и В7, А2 и В 12, А29 и В 12, A11 и Bw35, Для некоторых детерминант D-зоны описано нерав­новесное сцепление с антигенами В-локуса (например, DR3 и В8); а также для антигенов В- и С-локусов. Серологически выявляемые антигены HLA служат маркерами для генов целого гаплотипа внутри семейства и маркерами специ­фических генов в популяции, но только при наличии неравновесного сцепления.

Значение неравновесного сцепления велико, поскольку такие генные ассоциа­ции могут порождать определенные функции. Давление отбора в процессе эволю­ции может быть основным фактором в сохранении некоторых генных комбинаций в генотипах. Так, например, существует теория, согласно которой А1 и В8, а также некоторые детерминанты D и других регионов обеспечивают селективное преимущество перед лицом эпидемий таких болезней, как чума или оспа. Однако возможно также, что потомки людей, выживших во время подобных эпидемий, сохраняют восприимчивость к иным болезням, поскольку их уникальный генный комплекс не обеспечивает адекватный ответ на другие факторы окружающей среды. Главная трудность этой гипотезы состоит в допущении, что отбор действу­ет на несколько генов одновременно и обеспечивает тем самым возникновение наблюдаемых значений Л, однако потребность в сложных взаимодействиях между продуктами разных локусов МНС-комплекса - лишь начальное звено для на­блюдаемых явлений и селекция может усилить множественное неравновесное сцепление. Сохранение некоторых распространенных гаплотипов, названных вы­ше, поддерживает этот взгляд.

С другой стороны, гипотеза отбора необязательно должна объяснять нерав­новесное сцепление. Когда популяция, лишенная некоторых антигенов, скрещи­вается с другой, для которой характерна высокая частота этих антигенов, нахо­дящихся в равновесии, Dможет проявиться через несколько поколений. Напри­мер, нарастание Dдля А1 и В8, обнаруженное в популяциях в направлении с востока на запад, от Индии к Западной Европе, может быть объяснено на основе миграции и ассимиляции населения. В малых группах неравновесность может быть обусловлена совместимостью, эффектом основателей и дрейфом генов. Наконец, некоторые случаи неравновесного сцепления являются результатом неслучайного кроссинговера во время мейоза, так как хромосомные сегменты могут быть в большей или меньшей степени ломкими. Будь то давление отбора или ограничения кроссинговера, неравновесность сцепления может исчезать в течение нескольких поколений. Большое число неслучайных ассоциаций имеется в HLA-генном комплексе и определение их причин может обеспечить проникнове­ние в механизмы, лежащие в основе чувствительности к болезням.

Сцепление и ассоциации. В табл. 63-2 перечислены болезни, служащие приме­ром сцепления с HLA, когда наследственные признаки маркируются в пределах се­мьи соответствующими гаплотипами. Например, дефицит С2, 21-гидроксилазы, идиопатический гемохроматоз наследуются по рецессивному типу с наличием часгичного дефицита у гетерозигот. Эти генетические нарушения также являются HLA-ассоциированными и обусловливаются избытком некоторых HLA-аллелей у боль­ных людей, не состоящих в родстве. Дефицит С2 обычно сцеплен с гаплотипами HLA-Aw 25, В 18, В55, D/DR2, а при идиопатическом гемохроматозе проявляется как сцепление, так и сильная ассоциация между HLA-A3 и В 14. Высокая степень неравновесного сцепления в этом случае вызвана мутациями у лица, послужившего его источником; кроме того, недостаточен был период времени, необходимый для возвращения пула генов в состояние равновесия. С этой точки зрения HLA-гены - простые маркеры сцепленных генов. С другой стороны, для проявления конкретного нарушения может требоваться взаимодействие со специфическими HLA-аллелями. Последняя гипотеза потребовала бы признания более высокого темпа мутаций с экспрессией дефектных генов, что происходит только при условии сцепления с не­которыми HLA-генами.

Болезнь Педжета и спинно-мозжечковая атаксия являются HLA-сцепленными аутосомно-доминантными наследственными заболеваниями; они обнаруживаются сразу у нескольких членов семьи. Болезнь Ходжкина служит проявлением HLA-сцепленного рецессивного наследственного дефекта. Никаких HLA-ассоциаций не было обнаружено при этих заболеваниях, что свидетельствует в пользу исходной множественности «основоположников» этих болезней с мутациями, связанными с различными аллелями HLA.

Сцепление с HLA без труда определяется, когда доминантность и рецессив­ность признаков легко разграничить, т. е. когда высока экспрессивность и процесс детерминируется дефектом единичных генов. При большинстве ассоциаций HLA-маркеры отражают факторы ка, вовлекаемые в реализацию и модуляцию иммун­ного ответа под влиянием множественных генов. Примером полигенного иммунного заболевания является атоническая аллергия, при которой ассоциация с HLA может быть очевидной только у лиц с низким генетически контролируемым (не в связи с HLA) уровнем продукции IgE. Другой пример такого рода - дефицит IgA (табл. 63-3), ассоциированный с HLA-DR3.

Клиническое значение системы HLA. Клиническое значение типирования HLA для диагностики ограничивается определением В27 при диагностике анкилозирую­щего спондилита; тем не менее и в этом случае наблюдается 10% ложноположи­тельных и ложноотрицательных результатов. Изучение HLA имеет ценность также в практике генетических консультаций для раннего определения болезней в семьях с идиопатическим гемохроматозом, врожденной гиперплазией надпочечников, связанной с дефицитом стероидгидроксилазы, в особенности если HLA-типирование осуществляется на клетках, полученных амниоцентезом. Высокая степень полиморфизма в системе HLA делает ее ценным инструментом для тестирования различных клеточных препаратов, в особенности в судебно-медицинской практике. Некоторые болезни, такие как сахарный диабет I типа и другие, для которых пока­заны HLA-ассоциации, требуют дополнительного изучения роли компонентов системы HLA в патогенезе этих заболеваний.

Главный комплекс гистосовместимости - это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа. Главный комплекс гистосовместимости человека получил названиеHLA . HLA был открыт в 1952 г. при изучении антигенов лейкоцитов. Антигены HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов 6-й хромосомы. Антигены HLA играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа на чужеродные антигены и сами являются сильными антигенами.

Антигены HLA подразделяются на антигены класса I и антигены класса II . Антигены HLA класса I необходимы для распознавания трансформированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами.

Важнейшая функция антигенов HLA класса II - обеспечение взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами, соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага.

Способность Т-лимфоцитов распознавать чужеродные антигены только в комплексе с антигенами HLA называют ограничением по HLA . Определение антигенов HLA классов I и II имеет большое значение в клинической иммунологии и используется, например, при подборе пар донор-реципиент перед трансплантацией органов.

Открытие MHC произошло при исследовании вопросов внутривидовой пересадки тканей. Генетические локусы, ответственные за отторжение чужеродных тканей, образуют в хромосоме область, названную главным комплексом гистосовместимости (MHC) (англ. major histocompatibility complex).

Затем, первоначально в гипотетической, на основании клеточной феноменологии, а затем в экспериментально хорошо документированной форме с использованием методов молекулярной биологии было установлено, что Т-клеточный рецептор распознает не собственно чужеродныйантиген, а его комплекс с молекулами, контролируемыми генами главного комплекса гистосовместимости. При этом и молекула MHC и фрагмент антигена контактируют с ТКР.

MHC кодирует два набора высокополиморфных клеточных белков, названных молекулами MHC класса I и класса II. Молекулы класса I способны связывать пептиды из 8-9 аминокислотных остатков, молекулы класса II - несколько более длинные.

Высокий полиморфизм молекул MHC, а также способность каждой антигенпрезентирующей клетки (АПК) экспрессировать несколько разных молекул MHC обеспечивают возможность презентации T-клеткам множества самых различных антигенных пептидов.

Следует отметить, что хотя молекулы MHC и называются обычно антигенами, они проявляют антигенность только в том случае, когда распознаются иммунной системой не собственного, а генетически иного организма, например, при аллотрансплантации органов.

Наличие в МНС генов, большинство из которых кодирует иммунологически значимые полипептиды, заставляет думать, что этот комплекс эволюционно возник и развивался специально для осуществления иммунных форм защиты.

Существуют еще и молекулы MHC класса III , но молекулы MHC класса I и молекулы MHC класса II являются наиболее важными в иммунологическом смысле.

B-клеточный рецептор, или B-клеточный рецептор антигена (англ. B-cell antigen receptor, BCR ) - мембранный рецептор В-клеток, специфично узнающий антиген . Фактически В-клеточный рецептор представляет собой мембранную форму антител(иммуноглобулинов), синтезируемых данным В-лимфоцитом, и имеет ту же субстратную специфичность, что и секретируемые антитела. Этот рецептор, как и антитела, может существовать в нескольких формах в зависимости от того, к какому классу принадлежат его тяжёлые цепи. С В-клеточного рецептора начинается цепь передачи сигнала внутрь клетки, которая в зависимости от условий может приводить к активации, пролиферации, дифференцировке или апоптозу В-лимфоцитов . Сигналы, поступающие (или не поступающие) от B-клеточного рецептора и его незрелой формы (пре-В-клеточного рецептора), оказываются критическими в созревании В-лимфоцитов и в формировании репертуара антител организма.

Помимо мембранной формы антитела, в состав B-клеточного рецепторного комплекса входит вспомогательный белковыйгетеродимер Igα/Igβ (CD79a/CD79b), который строго необходим для функционирования рецептора . Передача сигнала от рецептора проходит при участии таких молекул, как Lyn, SYK, Btk, PI3K, PLCγ2 и других.

Известно, что В-клеточный рецептор играет особую роль в развитии и поддержании злокачественных В-клеточных заболеваний крови. В связи с этим большое распространение получила идея применения ингибиторов передачи сигнала от этого рецептора для лечения данных заболеваний. Несколько таких препаратов показали себя эффективными и сейчас проходят клинические испытания .

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина»

Кафедра Иммунологии

На тему: «Главный комплекс гистосовместимости, его основные биологические функции»

Выполнила:

Студентка 2 курса ФВМ 14 группы СО

Матвеева О.В.

Москва 2014г.

Введение

2. МНС функции

4. МНС 1 класса

5. МНС 2 класса

6. МНС 3 класса

Введение

Развитие медицины на некотором этапе показало зависимость процессов, протекающих в организме от особенностей генетического строения. Как выяснилось, закономерность этих процессов заложена в структуре молекулы ДНК. Изучая такие закономерности, можно прогнозировать заболевания, определять риск и предрасположенность к данному заболеванию, разрабатывать профилактические мероприятия. Весьма распространенными заболеваниями являются инфекционные, поэтому их изучение имеет значительное практическое применение. В данной работе изучается зависимость наличия тех или иных совокупностей генов и ряда инфекционных заболеваний.

Открытие и исследование системы гистосовместимости человека HLA, МНС у животных, (Human Leukocyte Antigen - человеческий антиген лейкоцитов) является одним из важнейших достижений медицины и биологии ХХ века. Знания в этой области накапливаются чрезвычайно быстро. Так, первый антиген системы HLA-MAK - был открыт в 1954 г. Доссе, а в настоящее время уже установлено более 100 антигенов. Система HLA является одной из наиболее изученных среди сложных генетических систем человека, и МНС у животных. Столь быстрые темпы накопления знаний обусловлены значением изучения данной системы для решения таких важных проблем медицины, как трансплантация органов и тканей, борьба с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями.

В последние годы было установлено, что система гистосовместимости принимает непосредственное участие в регуляции иммунного ответа, и сами гены иммунного ответа входят в состав этой системы или тесно связаны с нею. Сформировалось также представление о роли антигенов системы HLA в развитии кооперативного иммунного ответа и поддержании иммунологического гомеостаза в целом.

1. Главный комплекс гистосовместимости (МНС)

Главный комплекс гистосовместимости - это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа.

Открытие MHC произошло при исследовании вопросов внутривидовой пересадки тканей. Генетические локусы, ответственные за отторжение чужеродных тканей, образуют в хромосоме область, названную главным комплексом гистосовместимости (MHC)

Затем, первоначально в гипотетической, на основании клеточной феноменологии, а затем в экспериментально хорошо документированной форме с использованием методов молекулярной биологии было установлено, что Т-клеточный рецептор распознает не собственно чужеродный антиген, а его комплекс с молекулами, контролируемыми генами главного комплекса гистосовместимости. При этом и молекула MHC и фрагмент антигена контактируют с ТКР.

MHC кодирует два набора высокополиморфных клеточных белков, названных молекулами MHC класса I и класса II. Молекулы класса I способны связывать пептиды из 8-9 аминокислотных остатков, молекулы класса II - несколько более длинные.

Высокий полиморфизм молекул MHC, а также способность каждой антигенпрезентирующей клетки (АПК) экспрессировать несколько разных молекул MHC обеспечивают возможность презентации T-клеткам множества самых различных антигенных пептидов.

Следует отметить, что хотя молекулы MHC и называются обычно антигенами, они проявляют антигенность только в том случае, когда распознаются иммунной системой не собственного, а генетически иного организма, например, при аллотрансплантации органов.

Наличие в МНС генов, большинство из которых кодирует иммунологически значимые полипептиды, заставляет думать, что этот комплекс эволюционно возник и развивался специально для осуществления иммунных форм защиты.

Существуют еще и молекулы MHC класса III, но молекулы MHC класса I и молекулы MHC класса II являются наиболее важными в иммунологическом смысле.

ген высокополиморфный иммунный клеточный

2. МНС функции

Молекулы MHC первоначально идентифицировали по их способности вызывать отторжение трансплантата, они выполняют в организме и другие биологически важные функции. Во-первых, они принимают непосредственное участие в инициации иммунного ответа, контролируя молекулы, представляющие антиген в иммуногенной форме для его распознавания цитотоксическими T-клетками и хелперными T-клетками. В этот процесс включены гены LMP и TAP как вспомогательные при образовании иммуногенного комплекса этих молекул с антигеном. Во-вторых, в МНС локализованы гены, контролирующие синтез иммунорегуляторных и эффекторных молекул - цитокинов ФНО-альфа, ФНО-бета, а также некоторых компонентов комплемента.

Следует отметить их роль в качестве поверхностных клеточных маркеров, распознаваемых цитотоксическими T- лимфоцитами и T-хелперами в комплексе с антигеном. Молекулы, кодируемые комплексом Tla (область части генов MHC), вовлечены в процессы дифференцировки, особенно у эмбриона, а возможно, и в плаценте. MHC принимает участие в самых разных неиммунологических процессах, многие из которых опосредованы гормонами, например, регуляция массы тела у мышей или яйценоскости кур. Молекулы MHC класса I могут входить в состав гормональных рецепторов. Так, связывание инсулина заметно снижается, если с поверхности клетки удалить антигены MHC класса I, но не класса II. Кроме того, описаны случаи ассоциации продуктов MHC с рецепторами глюкагона, эпидермального фактора роста и гамма-эндорфина.

3. МНС антигены, общая характеристика

Антигены главного комплекса гистосовместимости (MHC) - это группа поверхностных белков различных клеток организма, играющих ключевую роль в опосредованных клетками иммунных реакциях. Антигены MHC кодируются комплексом генов, обозначаемым HLA у человека и H-2 у мыши.

Первоначально молекулы MHC (антигены MHC) идентифицировали по их способности вызывать сильные трансплантационные реакции. Выяснилось, что у каждого вида позвоночных существует одна группа тесно сцепленных генетических локусов, имеющая решающее значение при трансплантации ткани от одной особи другой особи внутри одного и того же вида (аллотрансплантация). Хотя антигенам MHC принадлежит ведущая роль в отторжении трансплантатов в случае несовпадения донора и реципиента по этим антигенам, данный феномен является лишь частным случаем проявления их биологической функции, и название MHC связано с тем, что именно при трансплантации исследователи впервые столкнулись с проявлением функции генов и антигенов гистосовместимости.

Поверхностные рецепторы T-лимфоцитов узнают антиген лишь в том случае, если он находится на поверхности клетки в комплексе с антигенами MHC, этот процесс носит название " представление антигена ". Аналогичную роль молекулы MHC выполняют и в B-клеточном ответе.

Таким образом, помимо того, что эта группа сцепленных генетических локусов (MHC) контролирует иммунный ответ на аллотрансплантаты, данная группа локусов играет важнейшую роль в контроле клеточных взаимодействий, лежащих в основе физиологических иммунных реакций: молекулы, кодируемые MHC, связываются с пептидными антигенами, вследствие чего эти антигены узнаются специфичными рецепторами T- и B-лимфоцитов.

Многие свойства, связанные с MHC, не являются генетически неделимыми и локализованы в разных участках генетической карты. MHC содержит три класса генов. Поэтому принято подразделять продукты MHC на антигены класса I, II и III. Многие черты MHC свойственны в большей степени одному или другому классу, хотя очевидно, что в той или иной мере некоторые качества характерны для обоих классов. Различия функций, определяемых антигенами класса I и II, отражаются в структурных различиях основных субъединиц антигенов.

Обнаружено две группы антигенов MHC (антигенов MHC класса I и антигенов MHC класса II), участвующих в регуляции иммунного ответа. Эти группы антигенов по-разному экспрессируются на клетках организма и, хотя они выполняют однотипную функцию, между ними имеется "распределение обязанностей".

Антигены MHC класса I представляют собой антигены, синтезируемые самой клеткой (вирусные, опухолевые, собственные мутированные), в то время как антигены MHC класса II - это экзогенные (пришедшие извне) антигены.

Иммунный ответ против антигенов, которые представляются антигенпрезентирующими клетками Т-хелперам, в результате феномена генетической рестрикции развивается только при наличии у антигенпрезентирующих клеток антигенов гистосовместимости класса II собственного генотипа.

Цитотоксические T-лимфоциты (Т-киллеры) распознают клетки-мишени лишь при наличии на их поверхности антигенов MHC класса I собственного генотипа.

В том случае, когда взаимодействующие в иммунном ответе клетки несут различные аллели MHC, иммунный ответ развивается не против представляемого чужеродного антигена (например, вирусного или бактериального), а против отличающихся антигенов MHC. Данный феномен лежит в основе того, что антигены MHC обеспечивают распознавание в организме "своего" и "чужого".

Таким образом, благодаря указанным функциям антигенов MHC осуществляется выявление и удаление из организма как экзогенных антигенов, так и собственных трансформированных клеток.

4. МНС 1 класса

Молекулы MHC класса 1 экспрессируются на клеточной поверхности и представляют собой гетеродимер, состоящий из одной тяжелой альфа-цепи, нековалентно связанной с однодоменным бета2-микроглобулином, который встречается также в свободной форме в сыворотке крови их называют классическими трансплатационными антигенами.

Тяжелая цепь состоит из внеклеточной части (образующей три домена: альфа1-, альфа2- и альфа3-домены), трансмембранного сегмента и цитоплазматического хвостового домена. Каждый внеклеточный домен содержит примерно 90 аминокислотных остатков, и все их вместе можно отделить от клеточной поверхности путем обработки папаином.

В альфа2- и альфа3-доменах имеется по одной внутрицепочечной дисульфидной связи, замыкающей в петлю 63 и 68 аминокислотных остатков, соответственно.

Домен альфа3 гомологичен по аминокислотной последовательности C-доменам иммуноглобулинов, и конформация альфа3-домена напоминает складчатую структуру доменов иммуноглобулинов.

Бета2-микроглобулин (бета2-m) необходим для экспрессии всех молекул MHC класса I и имеет неизменную последовательность, но у мыши встречается в двух формах, различающихся заменой одной аминокислоты в позиции 85. По структуре этот белок соответствует C-домену иммуноглобулинов. Бета2-микроглобулин способен также нековалентно взаимодействовать с неклассическими молекулами класса I, например, с продуктами генов CD1.

В зависимости от вида и гаплотипа внеклеточная часть тяжелых цепей MHC класса I в разной степени гликозилирована.

Трансмембранный сегмент MHC I класса состоит из 25 преимущественно гидрофобных аминокислотных остатков и пронизывает липидный бислой, вероятнее всего, в альфа-спиральной конформации.

Основное свойство молекул I класса - связывание пептидов (антигенов) и представление их в иммуногенной форме для Т-клеток - зависит от доменов альфа1 и альфа2. Эти домены имеют значительные альфа- спиральные участки, которые при взаимодействии между собой образуют удлиненную полость (щель), служащую местом связывания процессированного антигена. Образовавшийся комплекс антигена с альфа1- и альфа2-доменами и определяет его иммуногенность и возможность взаимодействовать с антигенраспознающими рецепторами Т-клеток.

К классу I относятся антигены A, антигены AB и антигены AC.

Антигены класса I присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов.

5. МНС 2 класса

Молекулы MHC класса II являются гетеродимерами, построенными из нековалентно сцепленных тяжелой альфа- и легкой бета-цепей.

Ряд фактов указывает на близкое сходство альфа- и бета-цепей по общему строению. Внеклеточная часть каждой из цепей свернута в два домена (альфа1, альфа2 и бета1, бета2, соответственно) и соединена коротким пептидом с трансмембранным сегментом (длиной примерно 30 аминокислотных остатков). Трансмембранный сегмент переходит в цитоплазматический домен, содержащий примерно 10-15 остатков.

Антигенсвязывающая область молекул MHC класса II формируется альфа-спиральными участками взаимодействующих цепей подобно молекулам I класса, но при одном существенном отличии: антигенсвязывающая полость молекул MHC класса II формируется не двумя доменами одной альфа-цепи, а двумя доменами разных цепей - доменами альфа1 и бета1.

Общее структурное сходство между двумя классами молекул MHC очевидно. Это - однотипность пространственной организации всей молекулы, количество доменов (четыре), конформационное строение антигенсвязывающего участка, близкие мол. веса.

В структуре молекул II класса антигенсвязывающая полость открыта больше, чем у молекул I класса, поэтому в ней могут поместиться более длинные пептиды.

Важнейшая функция антигенов MHC (HLA) класса II - обеспечение взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами, соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага.

Антигены класса II присутствуют на поверхности В-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток.

6. МНС 3 класса

Гены MHC класса III, расположенные в пределах группы генов MHC или тесно сцепленные с ней, контролируют некоторые компоненты комплемента C4 и C2, а также фактор B, находящиеся в плазме крови, и на поверхности некоторых клеток. И в отличие от молекул MHC классаI и класса II не не участвуют в контроле иммунного ответа.

7. МНС иммунобиологические свойства комплекса

Изучение экспрессии молекул I и II классов MHC на различных типах клеток выявило более широкое тканевое распространение молекул I класса в сравнении с молекулами II класса. Если молекулы I класса экспрессируются практически на всех изученных клетках, то молекулы II класса экспрессируются, в основном, на иммунокомпетентных клетках или клетках, принимающих относительно неспецифическое участие в формировании иммунного ответа, таких, как клетки эпителия.

Представительство молекул I класса почти на всех типах клеток коррелирует с доминирующей ролью этих молекул в отторжении аллогенного трансплантата. Молекулы II класса менее активны в процессе тканевого отторжения. Сравнительные данные о степени участия молекул I и II классов MHC в некоторых иммунных реакциях демонстрируют, что некоторые свойства МНС в большей степени связаны с одним из классов, тогда как другие являются характерной особенностью обоих классов.

8. Геномная организация MHC: общая характеристика

Главный комплекс гистосовместимости расположен у человека на 6-й, а у мышей - на 17-й хромосоме и занимает значительный участок ДНК, включающий до 4*106 пар оснований или около 50 генов. Основной особенностью комплекса является значительная полигенность (наличие нескольких неаллельных близкосцепленных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции) и ярковыраженный полиморфизм - присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу.

Полигенность и полиморфизм (структурная вариабельность) определяют антигенную индивидуальность особей данного вида.

Все гены MHC делятся на три группы. Каждая группа включает гены, контролирующие синтез полипептидов одного из трех классов MHC (I, II и III). Между молекулами первых двух классов имеются выраженные структурные различия, но при этом по общему плану строения все они однотипны. В то же время между продуктами генов класса III, с одной стороны, и классов I и II, с другой стороны, не найдено никакого функционального или структурного сходства. Группа из более чем 20 генов класса III вообще функционально обособлена - некоторые из этих генов кодируют, например, белки системы комплемента (C4, C2, фактор B) или молекулы, участвующие в процессинге антигена.

Область локализации генов, кодирующих комплекс молекул MHC мыши, обозначается как H-2, для человека - HLA.

Список использованной литературы

1.Воронин Е.С., Петров А.М., Серых М.М., Девришов Д.А. Иммунология - М.: Колос-Пресс. 2002г. 408л.

2. Сочнев А.М., Алексеев Л.П., Тананов А.Т. Антигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплантации. - Рига, 1987.

3. Зарецкая Ю. М., Клиническая иммуногенетика. - М.: Медицина. 1983. - 208 с.

4.Ярилин А.А, Основы иммунологии - Медицина, 1999г. 305с.

5. Иммунология. В. Г. Галактионов Издательство: МГУ, 1998г.- 480с.

6. Иммунология. А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл Издательство: Мир 2001г. 592.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

История открытия витамина К, его основные формы, физико-химические свойства, источники и метаболизм. Обмен витамина К в организме, участие в свертывании крови. Профилактическое и лечебное применение витамина К при болезнях печени, желудка и кишечника.

реферат , добавлен 22.05.2013


Механизмы регуляции иммунного ответа и нейроиммунное взаимодействие. Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы. Нейропептиды и регуляция иммунного ответа. Регуляция иммунного ответа адренокортикотропным гормоном, тиротропином, соматотропином.

презентация , добавлен 20.04.2015


Изучение особенностей центральной модуляции функций иммунной системы посредством центрально обусловленных изменений уровня различных гормонов в крови. Описание путей и механизмов регуляции иммунного ответа. Гормональная регуляция иммунного ответа.

презентация , добавлен 17.05.2015


Определение понятия иммунного ответа организма. Пути и механизмы регуляции иммунного ответа с помощью нейромедиаторов, нейропептидов и гормонов. Основные клеточные регуляторные системы. Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы в организме.

презентация , добавлен 20.05.2015


Основные структуры мозга, регулирующие интенсивность иммунного ответа: заднее и переднее гипоталамическое поле, гиппокамп, ретикулярная формация среднего мозга, ядра шва и миндалины. Регуляция иммунного ответа аргинин-вазопрессином и окситоцином.

презентация , добавлен 06.04.2015


Пути и механизмы регуляции иммунного ответа. Нейроиммунное взаимодействие, его направления и принципы. Регуляция иммунного ответа адренокортикотропным гормоном, тиротропином, соматотропином. Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы.

презентация , добавлен 11.03.2015


Особенности и биохимическая основа патогенеза атеросклероза. Взаимоотношение воспаления и атеросклероза, его роль в развитии болезни. Действие на процессы клеточной адаптации вирусов и токсинов, изменение функции генов, деструкция клеточных мембран.

доклад , добавлен 02.12.2010


Понятие иммунного ответа организма, регулирование его интенсивности нейрогуморальным способом. Особенности осуществления модуляции функций иммунной системы. Нервная и гуморальная регуляция иммунного ответа. Механизм нейроиммунного взаимодействия.

презентация , добавлен 13.04.2015


Пути и механизмы регуляции иммунного ответа: доиммунные (проникновение антигена в ткани и сорбция антигена в лимфоидной ткани) и иммунные. Нейропептиды, симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы и регуляция иммунного ответа.

презентация , добавлен 23.12.2014


Первичные и врожденные нарушения нормального иммунного статуса, обусловленные дефектом одного или нескольких механизмов иммунного ответа. Факторы, определяющие неспецифическую резистентность. Действие гормонов, нейромедиаторов и пептидов на клетки.